FDA的药物申请主要分为两类:新药申请(NDA，新药申请或大分子生物药BLA)和简称新药申请(ANDA)。其中，NDA可以遵守FD & amp；C505 (b) (1)或FD & amp；C 505 (b) (2)，ANDA符合FD & amp；第505 (j)条.有关详细信息，请参见下表:

从上表可以看出，505 (b) (1)和505 (b) (2)的区别在于药物研究的信息:505 (b) (1)要求申请人提供一套完整的药物安全性和有效性的信息；505 (b) (2)也需要，但这些资料可以来自权威文献或FDA公布的资料，申请人不需要全部自己重新研究。一般可以考虑505 (b) (2)的应用途径，如新的适应症、新制剂或新生产厂家的变更、剂型的变更、规格的变更、给药途径或给药方案的变更、活性成分的变更(如不同的盐)，或活性成分的新的或更高的量的变更。仿制药的申请(ANDA)不需要提供药物的安全性和有效性的资料，但可以根据FDA批准的药物(如RLD)的临床数据证明在某些方面(如BE)与RLD相同。仿制药应具有与RLD相同的活性成分、适应症、服用方法、剂型、规格和说明书；在获得ANDA之前，ANDA申请人需要查明复制的对象(即对照制剂，如RLD)是谁，并证明其生物等效性。

FDA批准的每一种产品都会被列入《橘皮书》，或者《处方药Rx、OTC或DISCN目录》。其中，退市产品是指已获FDA批准但不再上市的产品，一般因产品销售问题而退市；对于因产品本身的安全性和有效性而退出市场的产品，将直接排除在橙书之外。

参考上市药物(RLD)

RLD指的是FDA在《ANDA宣言》中指定的已批准药物，一般都列在黄皮书中；申请ANDA的药品必须具有相同的活性成分、适应症、服用方法、剂型、规格和说明书。一般来说，FDA不会选择通过505 (b) (2)途径获得的NDA作为RLD，即使它具有相同的活性成分、剂型、给药方法等。如NDA在505 (b) (1)路线下获得的，因为505 (b) (2)路线中的部分数据来自他人，而申请人并不是完全自己完成的。但有时为了引入仿制药竞争，提高药物的可及性，特别是505 (b) (2)NDA批准增加不同适应症，FDA也会根据需要指定505 (b) (2)申请人的产品为附加RLD。一旦RLD被选中，ANDA申请者需要根据FDA规定的RLD仿制该药物。

准备申请ANDA前首先选择的药物的RLD一般可以在FDA的黄皮书中找到。如果FDA没有规定药物的RLD，潜在的ANDA申请者可以咨询FDA关于规定药物的RLD。如果潜在的ANDA申请人选择了一种不是FDA指定的RLD，但与RLD具有药物等效性的批准药物作为参考制剂，ANDA申请人应根据相关法律法规向FDA提交“公民请愿书”，申请额外的RLD，额外的RLD只有在获得FDA批准后才能使用。如果一种药物的RLD出现在停售药物目录的停售部分，而FDA没有说明RLD是因为销量还是因为产品本身的安全性和有效性而被撤出市场，ANDA申请人应提交公民请愿书，同时ANDA申请人应寻求撤销RLD的原因是否是安全性和有效性， 并且申请必须包含足够的证明，表明撤回RLD的原因是销量，而不是产品本身的安全性和有效性。

如果ANDA申请人选择药品的RLD并仿制，且已作出ANDA声明，则不允许替代RLD；除非你重新申请ANDA，并且基于FD & amp；关于报告的第505 (j)号法案。

参考标准(RS)

RS是FDA选定的特殊制剂产品，所有ANDA申请者都需要用它进行体内生物等效性试验，以支持ANDA的批准。对于ANDA的开发，FDA通常只选择一种参考制剂，以确保这种仿制药与RLD和其他仿制药的最大一致性。一般FDA会先用RLD作为对照制剂；如果产品有多个规格，则仅选择已批准药物中最大的规格作为对照制剂。如果FDA批准了多个产品规格，但只选择了一个规格作为对照制剂，那么ANDA申请者可以选择其他规格进行生物等效性试验以外的实验研究(如溶出度试验)。如果RLD是因为产品本身安全以外的原因而被出售的&；有效期的原因)退出市场，FDA将重新选择一个前期以RLD为对照制剂复制的ANDA作为对照制剂；如果超过一家ANDA制造商符合此要求，且活性成分、剂型、服用方法和规格一致，FDA将选择市场上销量最大的一家作为对照制剂。

以前，FDA会考虑以下几个方面来决定是否选择新的对照制剂:

批准的对照制剂是否不再销售；

已批准的RLD退出市场是因为市场销售还是自身的安全性和有效性；

重新选择一种新的参照制剂是否可以防止某些特殊药品或某些药物的市场短缺。

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现在，FDA还将考虑市场上参考制剂的数量是否有限，以至于一些潜在的ANDA申请者难以获得足够数量的参考制剂进行体内生物等效性研究。在这种情况下，FDA也会考虑是否选择新的参考制剂，即使现有的参考制剂没有被列入黄皮书中的“终止用药清单”。

一般情况下，FDA会首先选择与已退出市场的RLD具有治疗等效性且市场销量最大的一种作为新的对照制剂。但是，有时也会考虑其他条件，例如潜在的对照制剂是否涵盖所有rld的所有规格(如上所述，某些品种可能有多个规格或制造商被选为rld)。

如果潜在的ANDA申请者发现:①①FDA没有选择对照制剂；②认为其他产品比FDA指定的对照制剂更合理；③FDA指定的参比制剂已列入“停用药物名单”，但FDA未指定新的参比制剂。潜在的ANDA申请人可以向FDA提交相应的“适用性申请受控响应”，原始申请和回复信中提到的参考准备工作只有在获得FDA批准的回复信后才能被引用。如果一种新的对照制剂被FDA批准，即使以前的对照制剂(如已撤出市场的RLD)恢复上市，新选择的对照制剂通常仍将作为对照制剂保留。

参考制剂与对照制剂

综上所述，RLD是仿制的对象，ANDA应与其成分、说明书、适应症等相一致。对照制剂RS是仿制药的对照对象，所有ANDA应进行生物等效性试验。

对照制剂通常是RLD，但有时也是通用的ANDA。FDA强调被指定为对照制剂的ANDA不是“第二个RLDs”，这是错误的。FDA经常收到“公民请愿书”，要求FDA指定第二个RLD，但事实上ANDA申请人的初衷是指定一个新的对照制剂。更重要的是，“第二rld”一词容易误导ANDA申请人，以为其ANDA除生物等效性外，应与对照制剂一致或相似。对此，FDA强调，虽然FDA选择的参比制剂是为了便于ANDA申请时生物等效性试验的确认，但其他研究仍需与RLD进行对比，并应满足505(j) identity的要求。因此，ANDA的说明书信息和处方信息应与RLD进行比较，而不是对照制剂；同时，ANDA申请人应考虑到RLD的专利期和市场垄断期。

关于申请资料表FDA 356h中填写基本信息:如果ANDA的申请是基于RLD，那么基本信息应该是RLD；如果ANDA申请时选择的FDA指定的对照制剂不是RLD，则基本信息不应是对照制剂的信息。至于是否还是RLD，FDA还没有直接说明。其他信息，如1.12.11、2.7.1、5.2、5.3.1，仍基于参考文献编制(RLD与RS一致，是RLD；不一致，是RS)。

从2017年开始，FDA打算在黄皮书中明确哪些药物是RLD，哪些是RS。在电子版的橙书里，有专门的栏目标明RLD和RS；在印刷版本的橙书，RLD和RS将被标记为不同的标记，如RLD将使用“”标记。

CFDA选择的参考制剂

截至7月21日，CFDA已公布了8个批次的参考制剂，共计644个品种(按规格计算)，其中181个品种引用了FDA橙皮书。在181个品种的FDA黄皮书中，129个是RLD，93个是RS，64个是RLD和RS，20个既不是RLD也不是RS。

参考数据